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新揭示:激活BDNF转录可以改善帕金森病样病理

时间:2022-10-17 10:13:16 作者: 来源:健康探索网 手机阅读

  帕金森病(PD)是第二常见的年龄相关性神经退行性疾病,其特征是黑质致密部(SNC)多巴胺能神经元进行性选择性丢失,并伴随黑质纹状体多巴胺能终末的丢失和运动症状。遗传因素和环境因素在帕金森病的病因中起着关键作用。然而,大多数帕金森病是散发性的,病因不明,大约5%到10%的帕金森病病例是由遗传异常引起的。

  帕金森病(PD)的特征是大脑中形成路易小体(Lbs)。LBS主要由磷酸化和聚集的α-突触核蛋白(a-Syn)组成。因此,减少α-Syn表达的策略为帕金森病提供了有希望的治疗途径。

  

  图片来源: https://doi.org/10.1016/j.omtn.2022.05.037

  近日,来自暨南大学的研究者们在Molecular Therapy: Nucleic Acids 杂志上发表了题为“Suppression of abnormal a-synuclein expression by activation of BDNF transcription ameliorates Parkinson’s disease-like pathology”的文章,该研究结果表明,α-Syn-HDO抑制α-Syn可通过激活BDNF转录来保护多巴胺能神经元的退行性变。因此,α-Syn-HDO有可能作为一种新的帕金森病治疗药物。

  DNA/RNA异源双链寡核苷酸(HDOS)是一种新的基因沉默技术。使用专门针对a-Syn的a-Syn-HDO,研究者研究了a-Syn-HDO是否可以减轻帕金森病小鼠模型大脑的病理变化。α-Syn过表达通过抑制环磷酸腺苷反应元件结合蛋白(CREB)和激活甲基CpG结合蛋白2(MeCP2)而诱导多巴胺能神经元变性,导致脑源性神经营养因子(BDNF)表达下调。

  α-Syn-HDO对α-Syn的沉默作用强于α-Syn-反义寡核苷酸(ASO)。A-Syn-HDO通过激活CREB和抑制MeCP2而上调BDNF表达,从而减轻α-Syn的异常表达,改善多巴胺能神经元的变性。

  

  A-Syn-HDO减轻MPTP处理的A53T小鼠多巴胺能神经元变性

  图片来源: https://doi.org/10.1016/j.omtn.2022.05.037

  综上所述,本研究提示α-Syn过表达通过抑制BDNF转录诱导多巴胺能神经元变性,新型核酸制剂α-SynHDO可通过激活BDNF转录减轻PD模型小鼠多巴胺能神经元变性。因此,α-Syn-HDO有望成为治疗帕金森病的新药物。

  参考文献

  Qianqian Cao et al. Suppression of abnormal a-synuclein expression by activation of BDNF transcription ameliorates Parkinson’s disease-like pathology. Mol Ther Nucleic Acids. 2022 Jun 1;29:1-15. doi: 10.1016/j.omtn.2022.05.037.

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